Cell揭秘: 干细胞活性与逆转录病毒的纠缠 启发脱发治疗新策略

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脱发是当今社会广泛存在的难题，给个体带来巨大的心理负担。深入研究脱发的发病机制，特别是聚焦于毛囊的发育和再生，制定新的促进头发再生策略至关重要。

毛囊干细胞（HF-SCs）是毛囊的发育和再生的关键。HF-SCs以同步方式在休眠和激活之间交替，通过毛囊祖细胞和瞬时扩增细胞（TACs）等中间体推动周期性的毛发增长。然而，在毛囊干细胞经历重复再生周期时会逐渐枯竭，驱动这一枯竭事件的机理仍然难以捉摸。

哺乳动物基因组中大约40%是转座子。在组织再生过程中，成体干细胞如毛囊干细胞协调抑制转座子并激活谱系基因，但这一协调控制机制目前仍知之甚少。

在最新的《Cell》杂志上，德克萨斯大学葛烨晶教授团队发表了一篇题为“Stem cell activity-coupled suppression of endogenous retrovirus governs adult tissue regeneration”的文章，揭示了干细胞活性与内源性逆转录病毒（ERV）在成年组织再生中的关键作用。这项研究不仅深化了我们对脱发机制的理解，更为脱发治疗提供了新的思路。

SETDB1与毛囊干细胞活性密切相关

首先研究团队发现，小鼠皮肤中的干细胞活性与一种名为SETDB1的蛋白质表达密切相关。

SETDB1，一个被广泛认可的逆转座子抑制因子，在各成体组织和细胞类型中都有广泛表达。

研究团队检测其在毛发周期中的蛋白水平。有趣的是，在毛囊休止期的鼓起区HF-SCs中无法检测到SETDB1。当进入生长期时，SETDB1会在毛囊芽多能干细胞中被强烈诱导，在鼓起区HF-SCs中则轻微诱导。在整个生长期中，SETDB1在毛囊基质的TACs中保持高水平，并随着毛囊底部退化以及HF-SCs恢复休止而逐渐减少。因此，SETDB1蛋白水平与毛囊再生密切相关，这是许多毛囊再生的主控因素的显著特点，显示SETDB1可能在调控HF-SC功能方面有着独特的地位。

图：SETDB1是激活的多能干细胞和皮肤中的瞬时扩增细胞的标志

当SETDB1水平下降时，会导致ERV重新激活，进而引发脱发和干细胞耗竭。

利用基因敲除技术在小鼠皮肤上皮细胞中特异性敲除SETDB1基因，构建条件性敲除（cKO）模型。研究发现，皮肤中条件性删除SETDB1会导致毛囊周期紊乱，毛发提前生长和脱落，最终引发明显脱发。在分子水平上，SETDB1是维持转录稳态的关键，其缺失导致细胞周期调节减少，线粒体分化受阻。此外，HF-SC的损失可能由于细胞凋亡和细胞连接减弱等多种机制共同作用。

图：条件性地缺失SETDB1会导致头发周期提前和HF-SC耗竭

通过RNA-seq数据分析，他们在cKO中观察到ERVs显著活化，尤其是鼠白血病病毒（MuLV）。MuLV在基因组中数量较少，但在cKO皮肤中得到高度诱导。通过质谱技术检测到cKO中大量的逆转录病毒肽，其中许多源自MuLV。这些病毒样颗粒（VLPs）可能代表内源性重新激活的MuLVs，在TEM下观察到细胞内的和分泌的VLPs，丰富的病毒肽进一步证实了这一点。免疫荧光染色和免疫金标记也验证了MuLVs在cKO皮肤中产生VLPs。这些发现表明SETDB1缺失导致ERVs重新激活，制造逆转录病毒肽并组装VLPs。

图：在缺乏SETDB1的皮肤中重新激活ERVs能够产生逆转录病毒肽和组装病毒样颗粒（VLPs）。

抗病毒药物对脱发的逆转作用

令人兴奋的是，研究者们发现，通过使用抗病毒药物，可以逆转这一过程，恢复头发生长！

通过药物干预实验，研究团队发现使用抗HIV药物核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTIs）可以显著改善皮肤病变的症状，包括脱发和毛囊再生。NRTIs能够降低宿主病毒防御基因的表达，并增强细胞周期调节因子的表达。此外，NRTIs可以恢复毛囊休止状态，减少凋亡。这表明，针对ERV的抗病毒治疗可能是治疗脱发的有效途径。

进一步研究发现，宿主的抗病毒反应可能导致额外损伤，如一些抗病毒效应器AIM2和Gasdermin被激活，引发皮肤问题。

图：逆转录病毒活性显著促进皮肤病理，部分原因是AIM2炎性体介导的抗病毒反应

将成年干细胞活性与ERV抑制相结合可保护组织再生

深入研究后，研究团队揭示了至少两条分子途径参与了SETDB1缺失皮肤的毛囊再生缺陷：一条是通过毛囊干细胞和祖细胞介导的抗病毒防御；另一条则是由于瞬时扩增细胞中的复制应激导致的抗病毒独立反应。

此外，研究还发现TET蛋白介导的DNA羟甲基化促进了ERV的重新激活消除TETs酶验证了这一点，特别是Tet2和Tet3在皮肤上皮中高表达。去除TET3和SETDB1抑制了ERV的诱导，减少了抗病毒反应，增加了细胞周期基因表达。TET介导的ERV羟甲基化促进了ERV的转录，有助于毛囊再生过程中的抗病毒反应和复制应激。这一发现为脱发治疗提供了新的分子靶点。

最后，根据以上机制，为探究ERV 抑制与组织再生的耦合是否代表成年干细胞维持的重要机制，他们研究了缺乏HF-SC细胞命运转录因子的皮肤遗传模型。NFATc1和Foxc1的缺失导致了MuLV在皮肤中的诱导，伴随着ERV数量显著增加，同时激活了抗病毒途径。这些模型虽然都表现出脱发特征，但NFATC1和FOXC1的作用是阻止毛发周期过早启动和干细胞枯竭，而非SOX9和NFIB/X调节的干细胞谱系失调。研究者观察到Setdb1 cKO和Ctrl皮肤毛囊干细胞的ATAC-seq分析结果，发现NFATC1和FOX因子在Ctrl样本的脂肪囊中富集，而在cKO样本中则是锌指蛋白（ZFPs）的结构。这些发现表明NFATC1和FOXC1等细胞命运转录因子促进了ERV的沉默，并维持了HF-SCs的静止状态，与SETDB1的功能部分重叠。ERV的重新激活和抗病毒反应与特定毛囊转录因子的缺失有关，进一步强调了ERV沉默在皮肤成体干细胞维持中的关键作用。以上结果揭示了皮肤再生与ERV抑制之间的耦合，可能代表了成体干细胞维持的基本机制。

图：成体干细胞活性与ERV抑制耦联可保护组织再生

科研意义

这项研究不仅为脱发治疗提供了新的策略，也为理解干细胞活性与病毒沉默之间的复杂关系提供了重要见解。随着研究的深入，我们有望开发出更有效的治疗方法，帮助脱发患者恢复自信。

参考文献：

[1]Lyu Y, Kim SJ, Humphrey ES, et al. Stem cell activity-coupled suppression of endogenous retrovirus governs adult tissue regeneration. Cell. Published online October 23, 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.10.007

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